El nombre de este pueblo tiene dos partes: Castellanos, que alude a los colonos de origen castellano que durante la repoblación de la frontera más allá del río Duero (Extremadura) por parte del rey de León Ramiro II lo fundaran allá por el año 975; y Villiquera, que era otro pueblo más antiguo y medio despoblado en tiempos de la fundación de Castellanos de Villiquera, situado de uno a dos kilómetros más al sur.

Villiquera aparece en listas de pueblos salmantinos en documentos de incluso el siglo XV. El poblado de Villiquera, no obstante, va perdiendo relevancia y aparece en el documento «Despoblados en la provincia de Salamanca hasta el año 1785» de tiempos del Conde de Floridablanca con el nombre de Billiquera.

En opinión de Llorente Maldonado de Guevara, Villiquera tiene su origen en la palabra latina vīllĭcus (forma clásica vīlĭcus), que representaba el nombre del funcionario o capataz romano encargado de la finca de un propietario. También describía la heredad con que frecuentemente se premiaba a dicho funcionario por los servicios prestados durante la vida útil, como una especie de premio de jubilación. Villiquera, pues, aludiría a las tierras ganadas por un cierto vīllĭcus durante la última etapa del Imperio romano en la zona fronteriza entre las provincias Lusitana y Tarraconense, en las cercanías de la gran finca de un gran terrateniente, seguramente junto al río Tormes, hacia el pueblo de Villamayor. Sin embargo, Riesco Chueca considera improbable tal origen, anómalo en lo morfológico y poco motivado en lo histórico. Prefiere considerar que el topónimo deriva de un colectivo vegetal, a partir de bellico, ballico ‘cierta planta gramínea herbácea’. Dicha planta constituye la base de algunos prados húmedos en la provincia de Salamanca, los conocidos como ballicares.