La calzada romana de La Plata pasaría muy probablemente cerca de Villiquera, al oeste de la actual carretera N-630. La zona aledaña a Villiquera, al norte del Arroyo de La Encina, también llamado Arroyo de Villiquera, fue la concedida por Ramiro II de León a un grupo de castellanos de su ejército, así como sus familias, quedando posteriormente la localidad integrada en el cuarto de Armuña de la jurisdicción de Salamanca, dentro del Reino de León. Buscaron para el emplazamiento un lugar topográficamente más elevado que el antiguo Villiquera para no tener problemas con las crecidas del Arroyo de la Encina y su pequeño afluente el Arroyo o Regato de Cedillos y construyeron varias casas en la zona del actual cementerio; un promontorio elevado desde el que se divisa casi toda la comarca de La Armuña, la capital salmantina y, en días claros, la sierra de Gata. Con la creación de las actuales provincias en 1833, Castellanos de Villiquera quedó encuadrado en la provincia de Salamanca, dentro de la Región Leonesa

El nombre de este pueblo tiene dos partes: Castellanos, que alude a los colonos de origen castellano que durante la repoblación de la frontera más allá del río Duero (Extremadura) por parte del rey de León Ramiro II lo fundaran allá por el año 975; y Villiquera, que era otro pueblo más antiguo y medio despoblado en tiempos de la fundación de Castellanos de Villiquera, situado de uno a dos kilómetros más al sur.